Ozadje

Ezetimib je močan in nov zaviralec absorpcije holesterola [1].

Holesterol je lipidna molekula in je potreben za izgradnjo in vzdrževanje strukturne celovitosti in fluidnosti membran. Prav tako služi kot predhodnik vitamina D, žolčnih kislin in steroidnih hormonov.

V diferenciranih celicah Caco-2, inkubiranih s karotenoidom (1 μM), je ezetimib (10 mg/L) zaviral transport karotenoidov s 50-odstotno inhibicijo za ɑ-karoten in β-karoten. Prav tako je zaviral transport β-kriptoksantina, likopena in luteina:zeaksantina (1:1). Hkrati je ezetimib zaviral transport holesterola za 31 %. Ezetimib je zmanjšal izražanje površinskih receptorjev SR-BI, kasetnega transporterja, ki veže ATP, poddružine A (ABCA1), proteina tipa C1 Like 1 po Niemann-Picku (NPC1L1) in receptorja retinoidne kisline (RAR)γ, proteinov, ki vežejo sterolne regulatorne elemente, SREBP -1 in SREBP-2 ter jetrni X receptor (LXR)β [3].

Pri miših z izločenim apolipoproteinom E (apoE-/-) je ezetimib (3 mg/kg) zaviral absorpcijo holesterola za 90 %. Ezetimib je znižal holesterol v plazmi, zvišal raven HDL in zavira napredovanje ateroskleroze [1]. V preskušanjih III. faze pri ljudeh je ezetimib (10 mg) pomembno znižal raven holesterola LDL, celotnega holesterola in trigliceridov ter zvišal raven holesterola HDL [2].

Reference:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimib, močan zaviralec absorpcije holesterola, zavira razvoj ateroskleroze pri miših z izločenim ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Odkritje ezetimiba: pogled izven receptorja. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Med A, Dawson HD, Harrison EH. Prenos karotenoidov je zmanjšan in izražanje prenašalcev lipidov SR-BI, NPC1L1 in ABCA1 je zmanjšano v celicah Caco-2, zdravljenih z ezetimibom. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Opis

Ezetimib (SCH 58235) je močan zaviralec absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviralec Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) in je močan aktivator Nrf2.

In vitro

Ezetimib (Eze) deluje kot močan aktivator Nrf2, ne da bi povzročil citotoksičnost. Ezetimib poveča transaktivacijo Nrf2, kot je razkril reporterski test luciferaze. Ezetimib prav tako poveča uravnavanje ciljnih genov Nrf2, vključno z GSTA1, hem oksigenazo-1 (HO-1) in Nqo-1 v celicah Hepa1c1c7 in MEF. Ezetimib uravnava ciljne gene Nrf2 v celicah Nrf2+/+ MEF, medtem ko je ta indukcija v celicah Nrf2-/- MEF popolnoma blokirana. Ezetimib skupaj deluje kot nov induktor Nrf2 na način, neodvisen od ROS[1]. Človeški hepatociti huh7 so predhodno obdelani z ezetimibom (10μM, 1 h) in inkubiramo s palmitinsko kislino (PA, 0, 5 mM, 24 h), da induciramo jetrno steatozo. Zdravljenje z ezetimibom znatno zmanjša koncentracijo trigliceridov (TG), zvišano s PA, kar je skladno z našo študijo na živalih. Zdravljenje s PA je povzročilo približno 20-odstotno zmanjšanje izražanja mRNA ATG5, ATG6 in ATG7, ki se je povečalo z zdravljenjem z ezetimibom. Poleg tega je zdravljenje z ezetimibom znatno povečalo zmanjšanje številčnosti beljakovin LC3, ki ga povzroči PA[2].

MCE ni neodvisno potrdil točnosti teh metod. So samo za referenco.

Dajanje ezetimiba (Eze) zmanjša težo jeter miši, hranjenih s hrano s pomanjkanjem metionina in holina (MCD). To je skladno s koristnimi učinki ezetimiba na jetrno steatozo. Histologija jeter kaže izrazite večkratne makrovezikularne maščobne kapljice pri miših na dieti MCD, vendar zdravljenje z ezetimibom opazno zmanjša število in velikost teh kapljic. Poleg tega je jetrna fibroza pri miših, hranjenih z dieto MCD, znatno oslabljena z ezetimibom [1]. Ravni lipidov v krvi in ​​jetrih, vključno s TG, prostimi maščobnimi kislinami (FFA) in skupnim holesterolom (TC), so se pri podganah OLETF, zdravljenih z ezetimibom, znatno znižale. Poleg tega kažejo podgane OLETF višje serumske ravni glukoze, insulina, HOMA-IR, TG, FFA in TC kot živali LETF, ki jih ezetimib bistveno zmanjša. Poleg tega je histološka analiza pokazala, da so podgane iz kontrolne skupine OLETF pokazale večje kapljice lipidov v hepatocitih kot kontrolne skupine LETO, ki ustrezajo starosti, ki so oslabljene z dajanjem ezetimiba[2].

Shranjevanje

Kemična struktura