Ozadje

Ezetimib je močan in nov zaviralec absorpcije holesterola [1].

Holesterol je lipidna molekula in je potrebna za izgradnjo in vzdrževanje strukturne celovitosti in pretočnosti membran.Prav tako služi kot predhodnik vitamina D, žolčnih kislin in steroidnih hormonov.

V diferenciranih celicah Caco-2, inkubiranih s karotenoidom (1 μM), je ezetimib (10 mg/L) zaviral transport karotenoidov s 50 % inhibicijo ɑ-karotena in β-karotena.Prav tako je zaviral transport β-kriptoksantina, likopena in luteina:zeaksantina (1:1).Hkrati je ezetimib za 31 % zaviral transport holesterola.Ezetimib je zmanjšal izražanje površinskih receptorjev SR-BI, ATP vezavnega kasetnega transporterja, poddružine A (ABCA1), Niemann-Pickove beljakovine tipa C1 Like 1 (NPC1L1) in receptorja retinoidne kisline (RAR)γ, proteinov, ki vežejo sterol-regulacijski element SREBP -1 in SREBP-2 ter jetrni X receptor (LXR)β [3].

Pri miših z izločanjem apolipoproteina E (apoE-/-) je ezetimib (3 mg/kg) zavrl absorpcijo holesterola za 90 %.Ezetimib znižuje plazemski holesterol, zvišuje ravni HDL in zavira napredovanje ateroskleroze [1].V preskušanjih faze III pri ljudeh je ezetimib (10 mg) znatno znižal ravni holesterola LDL, skupnega holesterola in trigliceridov ter zvišal raven holesterola HDL [2].

Reference:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimib, močan zaviralec absorpcije holesterola, zavira razvoj ateroskleroze pri miših z izločanjem ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Odkritje ezetimiba: pogled od zunaj receptorja.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Med A, Dawson HD, Harrison EH.Transport karotenoidov se zmanjša, ekspresija prenašalcev lipidov SR-BI, NPC1L1 in ABCA1 pa je znižana v celicah Caco-2, zdravljenih z ezetimibom.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Opis

Ezetimib (SCH 58235) je močan zaviralec absorpcije holesterola.Ezetimib je Niemann-Pick C1-podobni1 (NPC1L1) zaviralec in je močan aktivator Nrf2.

In vitro

Ezetimib (Eze) deluje kot močan aktivator Nrf2, ne da bi povzročil citotoksičnost.Ezetimib poveča transaktivacijo Nrf2, kot je razkrila analiza poročevalca luciferaze.Ezetimib tudi poveča regulacijo ciljnih genov Nrf2, vključno z GSTA1, hem oksigenazo-1 (HO-1) in Nqo-1 v celicah Hepa1c1c7 in MEF.Ezetimib poveča regulacijo ciljnih genov Nrf2 v celicah Nrf2+/+ MEF, medtem ko je ta indukcija popolnoma blokirana v celicah Nrf2-/- MEF.Ezetimib skupaj deluje kot nov induktor Nrf2 na način, ki je neodvisen od ROS[1].Človeški hepatociti huh7 so predhodno obdelani z Ezetimibom (10μM, 1 h) in inkubiramo s palmitinsko kislino (PA, 0,5 mM, 24 h), da induciramo jetrno steatozo.Zdravljenje z ezetimibom znatno zmanjša raven trigliceridov (TG), povišanih s PA, kar je skladno z našo študijo na živalih.Zdravljenje s PA je povzročilo približno 20 % zmanjšanje izražanja mRNA ATG5, ATG6 in ATG7, ki se je povečala z zdravljenjem z ezetimibom.Poleg tega je zdravljenje z ezetimibom znatno povečalo PA povzročeno zmanjšanje številčnosti beljakovin LC3[2].

MCE ni neodvisno potrdil točnosti teh metod.So samo za referenco.

Dajanje ezetimiba (Eze) zmanjša težo jeter miši, ki so bile hranjene z dieto s pomanjkanjem metionina in holina (MCD).To je skladno s koristnimi učinki ezetimiba na jetrno steatozo.Histologija jeter kaže izrazite večkratne makrovezikularne maščobne kapljice pri miših na dieti MCD, vendar zdravljenje z ezetimibom izrazito zmanjša število in velikost teh kapljic.Poleg tega ezetimib znatno oslabi jetrno fibrozo pri miših, hranjenih z dieto MCD [1].Ravni lipidov v krvi in ​​jetrih, vključno s TG, prostimi maščobnimi kislinami (FFA) in skupnim holesterolom (TC), so se pri podganah OLETF, zdravljenih z ezetimibom, znatno znižale.Poleg tega podgane OLETF kažejo višje ravni glukoze, inzulina, HOMA-IR, TG, FFA in TC v serumu kot živali LETF, ki jih ezetimib znatno zmanjša.Poleg tega je histološka analiza pokazala, da so kontrolne podgane OLETF pokazale večje lipidne kapljice v hepatocitih kot starostno primerljive LETO kontrole, ki so oslabljene z dajanjem ezetimiba[2].

Skladiščenje

Kemična struktura