Zdravilotalidomidje bil odpoklican v šestdesetih letih prejšnjega stoletja, ker je povzročal uničujoče okvare pri novorojenčkih, hkrati pa se je pogosto uporabljal za zdravljenje multiple skleroze in drugih krvnih rakov ter lahko s svojimi kemičnimi sorodniki spodbuja celično uničenje dveh specifičnih proteinov, ki sta člana družina običajnih proteinov "brez zdravil" (transkripcijski faktorji), ki imajo specifičen molekularni vzorec, motiv C2H2 cinkovega prsta.

V nedavni študiji, objavljeni v mednarodni reviji Science, so znanstveniki z inštituta MIT Boulder in drugih ustanov ugotovili, da lahko talidomid in sorodna zdravila predstavljajo izhodišče za raziskovalce pri razvoju nove vrste spojine proti raku, ki naj bi delovala približno 800 transkripcijskih faktorjev, ki imajo isti motiv. Transkripcijski faktorji se vežejo na DNA in usklajujejo izražanje več genov, ki so pogosto specifični za določene vrste celic ali tkiv; ti proteini so povezani s številnimi vrstami raka, ko gredo po zlu, vendar so raziskovalci ugotovili, da jih je morda težko usmeriti v razvoj zdravil, ker transkripcijski faktorji pogosto zgrešijo mesta, kjer molekule zdravil pridejo v neposreden stik z njimi.

Talidomid in njegova kemična sorodnika pomalidomid in lenalidomid lahko posredno napadejo svoje tarče tako, da vključijo beljakovino, imenovano cereblon – dva transkripcijska faktorja, ki imata C2H2 ZF: IKZF1 in IKZF3. Cereblon je specifična molekula, imenovana E3 ubikvitin ligaza, in lahko označi specifične beljakovine za razgradnjo v celičnem obtočnem sistemu. V odsotnosti talidomida in njegovih sorodnikov cereblon ignorira IKZF1 in IKZF3; v njihovi prisotnosti spodbuja prepoznavanje teh transkripcijskih faktorjev in njihovo označevanje za obdelavo.

Nova vloga zatostarodavnizdravilo

Človeški genom je sposoben kodirati približno 800 transkripcijskih faktorjev, kot sta IKZF1 in IKZF3, ki so sposobni prenašati določene mutacije v motivu C2H2 ZF; prepoznavanje specifičnih dejavnikov, ki lahko pomagajo pri razvoju zdravil, lahko pomaga raziskovalcem odkriti, ali so drugi podobni transkripcijski faktorji dovzetni za zdravila, podobna talidomidu. Če bi bilo prisotno katero koli talidomidu podobno zdravilo, bi lahko raziskovalci določili natančne lastnosti C2H2 ZF, ki jih je opazil protein cereblon, ki je nato pregledal sposobnosttalidomid, pomalidomid in lenalidomid za induciranje razgradnje 6572 specifičnih variant motiva C2H2 ZF v celičnih modelih. Končno so raziskovalci identificirali šest proteinov, ki vsebujejo C2H2 ZF, ki bi postali občutljivi na ta zdravila, od katerih štirje prej niso veljali za tarče za talidomid in njegove sorodnike.

Raziskovalci so nato izvedli funkcionalno in strukturno karakterizacijo IKZF1 in IKZF3, da bi bolje razumeli mehanizme interakcije med transkripcijskima faktorjema, cereblonom in njihovim talidomidom. Poleg tega so izvedli tudi 4661 mutacijskih računalniških modelov, da bi ugotovili, ali je mogoče predvideti, da se bodo drugi transkripcijski faktorji združili s cereblonom v prisotnosti zdravila. Raziskovalci so navedli, da bi morala ustrezno modificirana zdravila, podobna talidomidu, spodbuditi cereblon, da označi specifične izooblike transkripcijskega faktorja C2H2 ZF, da bi ga ponovno uporabil.