Opis

Lenalidomid (CC-5013) je derivat talidomida in peroralno aktiven imunomodulator. Lenalidomid (CC-5013) je ligand ubikvitin E3 ligaze cereblon (CRBN) in povzroča selektivno ubikvitinacijo in razgradnjo dveh limfoidnih transkripcijskih faktorjev, IKZF1 in IKZF3, z ubikvitin ligazo CRBN-CRL4. Lenalidomid (CC-5013) specifično zavira rast zrelih B-celičnih limfomov, vključno z multiplim mielomom, in inducira sproščanje IL-2 iz celic T.

Ozadje

Lenalidomid (znan tudi kot CC-5013), peroralni derivat talidomida, je antineoplastično sredstvo, ki kaže protitumorsko delovanje prek različnih mehanizmov, vključno z aktivacijo imunskega sistema, zaviranjem angiogeneze in neposrednimi antineoplastičnimi učinki. Obširno so ga preučevali za zdravljenje multiplega mieloma in mielodisplastičnega sindroma ter limfoproliferativnih bolezni, vključno s kronično limfocitno levkemijo (CLL) in ne-Hodgkinovim limfomom. Glede na nedavne študije Lnalidomid spodbuja in obnavlja delovanje imunskega sistema pri bolnikih s KLL tako, da inducira prekomerno izražanje kostimulatornih molekul v levkemičnih limfocitih, da se obnovi humoralna imunost in proizvodnja imunoglobulinov ter izboljša sposobnost celic T in levkemičnih celic, da tvorijo sinapse s T limfociti.

Referenca

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia in Segundo Gonzalez. Lenalidomid in kronična limfocitna levkemija. BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid je močan pri spodbujanju proliferacije celic T in IFN-γ in proizvodnjo IL-2. Pokazalo se je, da lenalidomid zavira nastajanje provnetnih citokinov TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 in povečajo proizvodnjo protivnetnega citokina IL-10 iz človeških PBMC. Lenalidomid neposredno uravnava proizvodnjo IL-6 in tudi z zaviranjem interakcij med celicami multiplega mieloma (MM) in stromalnimi celicami kostnega mozga (BMSC), kar poveča apoptozo celic mieloma [2]. Od odmerka odvisno medsebojno delovanje s kompleksom CRBN-DDB1 opazimo pri talidomidu, lenalidomidu in pomalidomidu z vrednostmi IC50 ~30μM, ~3μM in ~3μTe celice z zmanjšano ekspresijo CRBN (U266-CRBN60 in U266-CRBN75) so manj odzivne kot starševske celice na antiproliferativne učinke lenalidomida v razponu odziva na odmerek od 0,01 do 10μM[3]. Lenalidomid, analog talidomida, deluje kot molekularno lepilo med človeško E3 ubikvitin ligazo cereblon in CKIα dokazano inducira vseprisotnost in razgradnjo te kinaze, s čimer domnevno ubije levkemične celice z aktivacijo p53.

Toksičnost odmerkov lenalidomida do 15, 22,5 in 45 mg/kg po IV, IP in PO načinih dajanja. Te največje dosegljive odmerke lenalidomida, omejene s topnostjo v našem dozirnem nosilcu PBS, dobro prenašajo z izjemo ene smrti miši (od štirih skupno odmerjenih) pri odmerku 15 mg/kg IV. Predvsem v študiji niso opazili drugih toksičnosti pri intravenskih odmerkih 15 mg/kg (n=3) ali 10 mg/kg (n=45) ali pri kateri koli drugi ravni odmerka po intravenskih, intravenskih in peroralnih poteh.

Shranjevanje

Kemična struktura

Povezani biološki podatki

Povezani biološki podatki