Opis

Lenalidomid (CC-5013) je derivat talidomida in peroralno aktivni imunomodulator.Lenalidomid (CC-5013) je ligand cereblona ubikvitin E3 ligaze (CRBN) in povzroča selektivno ubikvitinacijo in razgradnjo dveh limfoidnih transkripcijskih faktorjev, IKZF1 in IKZF3, z ubikvitin ligazo CRBN-CRL4.Lenalidomid (CC-5013) specifično zavira rast zrelih B-celičnih limfomov, vključno z multiplim mielomom, in inducira sproščanje IL-2 iz T celic.

Ozadje

Lenalidomid (znan tudi kot CC-5013), peroralni derivat talidomida, je antineoplastično sredstvo, ki kaže protitumorsko delovanje prek različnih mehanizmov, vključno z aktivacijo imunskega sistema, inhibicijo angiogeneze in neposrednimi antineoplastičnimi učinki.Obširno so ga raziskali za zdravljenje multiplega mieloma in mielodisplastičnega sindroma ter limfoproliferativnih motenj, vključno s kronično limfocitno levkemijo (CLL) in ne-Hodgkinovim limfomom.Glede na nedavne študije lnalidomid spodbuja in obnavlja delovanje imunskega sistema pri bolnikih s KLL tako, da inducira prekomerno izražanje kostimulatornih molekul v levkemičnih limfocitih, da se obnovi humoralna imunost in proizvodnja imunoglobulinov ter izboljša sposobnost celic T in levkemičnih celic, da tvorijo sinapse s T. limfociti.

Referenca

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia in Segundo Gonzalez.Lenalidomid in kronična limfocitna levkemija.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid je močan pri spodbujanju proliferacije T celic in IFN-γ in proizvodnjo IL-2.Izkazalo se je, da lenalidomid zavira proizvodnjo pro-vnetnih citokinov TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 in povečajo proizvodnjo protivnetnega citokina IL-10 iz človeških PBMC.Lenalidomid neposredno uravnava proizvodnjo IL-6 in tudi z zaviranjem interakcije celic multipli mielom (MM) in stromalnih celic kostnega mozga (BMSC), kar poveča apoptozo mielomskih celic[2].Od odmerka odvisno interakcijo s kompleksom CRBN-DDB1 opazimo pri talidomidu, lenalidomidu in pomalidomidu z vrednostmi IC50 ~30μM, ~3μM in ~3μM oziroma Te zmanjšane ekspresijske celice CRBN (U266-CRBN60 in U266-CRBN75) so manj odzivne kot starševske celice na antiproliferativne učinke Lenalidomida v razponu odziva na odmerek od 0,01 do 10μM[3].Lenalidomid, analog talidomida, deluje kot molekularno lepilo med človeškim cereblonom E3 ubikvitin ligaze in CKIα je dokazano, da inducira vseprisotnost in razgradnjo te kinaze, s čimer domnevno ubije levkemične celice z aktivacijo p53.

Toksičnost lenalidomida v odmerkih do 15, 22,5 in 45 mg/kg po intravenski, IP in PO načinih dajanja.Te največje dosegljive odmerke lenalidomida, omejene s topnostjo v našem dozirnem vehiklu PBS, dobro prenašamo, z izjemo ene smrti miši (od štirih skupnih odmerkov) pri odmerku 15 mg/kg IV.Zlasti v študiji niso opazili nobene druge toksičnosti pri IV odmerkih 15 mg/kg (n=3) ali 10 mg/kg (n=45) ali pri kateri koli drugi ravni odmerka po IV, IP in PO.

Skladiščenje

Kemična struktura

Povezani biološki podatki

Povezani biološki podatki