Opis

Obetiholna kislina (INT-747) je močan, selektiven in peroralno aktiven agonist FXR z EC50 99 nM. Obetiholna kislina ima antiholeretični in protivnetni učinek. Obetiholna kislina inducira tudi avtofagijo[1][2][3].

Ozadje

Obetiholna kislina (6alfa-etil-kenodeoksiholna kislina, 6-ECDCA, INT-747) je močan in selektiven agonist FXR z vrednostjo EC50 99 nM [1].

Farnesoidni X receptor (FXR) je jedrski receptor za žolčne kisline, ki je vključen v homeostazo žolčnih kislin, jetrno fibrozo, vnetje jeter in črevesja ter kardiovaskularne bolezni [2].

Obetiholna kislina je močan in selektiven agonist FXR z antiholeretičnim delovanjem [1]. Obetiholna kislina je polsintetični derivat žolčne kisline in močan ligand FXR. Pri podganah s holestazo, ki jo povzroča estrogen, je 6-ECDCA zaščitil pred holestazo, ki jo povzroča 17α-etinilestradiol (E217α) [2]. Pri modelih podgan s cirozo portalne hipertenzije (PHT) je INT-747 (30 mg/kg) ponovno aktiviral signalno pot FXR navzdol in zmanjšal portalni tlak z znižanjem skupnega intrahepatičnega vaskularnega upora (IHVR) brez škodljive sistemske hipotenzije. Ta učinek je bil povezan s povečano aktivnostjo eNOS [3]. V Dahlovem modelu hipertenzije, občutljive na sol, in insulinske odpornosti (IR) podgane Dahl je dieta z visoko vsebnostjo soli (HS) bistveno povečala sistemski krvni tlak in zmanjšala ekspresijo DDAH v tkivih. INT-747 je povečal občutljivost za insulin in zaviral zmanjšanje izražanja DDAH [4].

Reference:
[1]. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, et al. 6alfa-etil-kenodeoksiholna kislina (6-ECDCA), močan in selektiven agonist FXR z antiholestatskim delovanjem. J Med Chem, 2002, 45(17): 3569-3572.
[2]. Fiorucci S, Clerici C, Antonelli E, et al. Zaščitni učinki 6-etil henodeoksiholne kisline, liganda receptorja farnesoid X, pri holestazi, ki jo povzroča estrogen. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 313(2): 604-612.
[3]. Verbeke L, Farre R, Trebicka J, et al. Obetiholna kislina, agonist receptorja farnezoida X, izboljša portalno hipertenzijo po dveh različnih poteh pri podganah s cirozo. Hepatologija, 2014, 59(6): 2286-2298.
[4]. Ghebremariam YT, Yamada K, Lee JC, et al. Agonist FXR INT-747 poveča ekspresijo DDAH in poveča občutljivost za insulin pri podganah Dahl, hranjenih z veliko soli. PLoS One, 2013, 8(4): e60653.

Navedba izdelka

• 1. Selina Costa. "Karakterizacija novega liganda za receptor Farnesoid X z uporabo transgene cebrice." Univerza v Torontu. jun-2018.
• 2. Kent, Rebecca. "Učinki fenofibrata na CYP2D6 in uravnavanje ANG1 in RNASE4 z agonistom FXR obetiholno kislino." indigo.uic.edu.2017.

Shranjevanje

Kemična struktura

Povezani biološki podatki

Povezani biološki podatki