Ozadje

Apiksaban je visoko selektiven in reverzibilen zaviralec faktorja Xa z vrednostmi Ki 0,08 nM oziroma 0,17 nM pri ljudeh in kuncih [1].

Faktor X, znan tudi pod eponimom Stuart–Prowerjev faktor, je encim koagulacijske kaskade. Faktor X se s hidrolizo aktivira v faktor Xa s faktorjem IX. Faktor Xa je aktivirana oblika koagulacijskega faktorja trombokinaze. Zaviranje faktorja Xa bi lahko ponudilo alternativno metodo za antikoagulacijo. Neposredni zaviralci Xa so priljubljeni antikoagulanti [2].

In vitro: Apixabanhas je pokazal visoko stopnjo jakosti, selektivnosti in učinkovitosti na faktor Xa s Ki 0,08 nM oziroma 0,17 nM za človeški faktor Xa oziroma zajčji faktor Xa [1]. Apiksaban je podaljšal čas strjevanja normalne človeške plazme s koncentracijami (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 in 0,4 μM, ki so potrebne za podvojitev protrombinskega časa (PT), modificiranega protrombinskega časa (mPT) in aktiviranega delnega tromboplastinskega časa ( APTT) in HepTest. Poleg tega je apiksaban pokazal najvišjo učinkovitost v človeški in kunčji plazmi, vendar manjšo učinkovitost v plazmi podgan in psov v obeh testih PT in APTT [3].

In vivo: Apiksaban je pokazal odlično farmakokinetiko z zelo nizkim očistkom (Cl: 0,02 L kg-1h-1) in majhnim volumnom porazdelitve (Vdss: 0,2 L/kg) pri psu. Poleg tega je apiksaban pokazal tudi zmerno razpolovno dobo s T1/2 5,8 ure in dobro peroralno biološko uporabnost (F: 58 %) [1]. V kunčjih modelih tromboze arteriovenskega šanta (AVST), venske tromboze (VT) in električno posredovane karotidne arterijske tromboze (ECAT) je apiksaban povzročil antitrombotične učinke z EC50 270 nM, 110 nM in 70 nM na način, odvisen od odmerka [3]. ]. Apiksaban je znatno zaviral aktivnost faktorja Xa z IC50 0,22 μM pri kuncih ex vivo[4]. Pri šimpanzih je apiksaban pokazal tudi majhen volumen porazdelitve (Vdss: 0,17 L kg-1), nizek sistemski očistek (Cl: 0,018 L kg-1h-1) in dobro peroralno biološko uporabnost (F: 59 %) [5].

Reference:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Odkritje 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo [3, 4- c] piridin-3-karboksamid (apiksaban, BMS-562247), zelo močan, selektiven, učinkovit in peroralno biološko razpoložljiv zaviralec krvnega koagulacijskega faktorja Xa[J]. Revija za medicinsko kemijo, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Neposredni zaviralci faktorja Xa kot antikoagulanti [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apiksaban, peroralni, neposredni in visoko selektivni zaviralec faktorja Xa: in vitro, antitrombotične in antihemostatične študije [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Presnova, farmakokinetika in farmakodinamika zaviralca faktorja Xa apiksabana pri kuncih [J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Predklinična farmakokinetika in farmakodinamika apiksabana, močnega in selektivnega zaviralca faktorja Xa [J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Apiksaban je visoko selektiven in reverzibilen zaviralec faktorja Xa z vrednostmi Ki 0,08 nM oziroma 0,17 nM pri ljudeh in kuncih [1].

Faktor X, znan tudi pod eponimom Stuart–Prowerjev faktor, je encim koagulacijske kaskade. Faktor X se s hidrolizo aktivira v faktor Xa s faktorjem IX. Faktor Xa je aktivirana oblika koagulacijskega faktorja trombokinaze. Zaviranje faktorja Xa bi lahko ponudilo alternativno metodo za antikoagulacijo. Neposredni zaviralci Xa so priljubljeni antikoagulanti [2].

In vitro: Apixabanhas je pokazal visoko stopnjo jakosti, selektivnosti in učinkovitosti na faktor Xa s Ki 0,08 nM oziroma 0,17 nM za človeški faktor Xa oziroma zajčji faktor Xa [1]. Apiksaban je podaljšal čas strjevanja normalne človeške plazme s koncentracijami (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 in 0,4 μM, ki so potrebne za podvojitev protrombinskega časa (PT), modificiranega protrombinskega časa (mPT) in aktiviranega delnega tromboplastinskega časa ( APTT) in HepTest. Poleg tega je apiksaban pokazal najvišjo učinkovitost v človeški in kunčji plazmi, vendar manjšo učinkovitost v plazmi podgan in psov v obeh testih PT in APTT [3].

In vivo: Apiksaban je pokazal odlično farmakokinetiko z zelo nizkim očistkom (Cl: 0,02 L kg-1h-1) in majhnim volumnom porazdelitve (Vdss: 0,2 L/kg) pri psu. Poleg tega je apiksaban pokazal tudi zmerno razpolovno dobo s T1/2 5,8 ure in dobro peroralno biološko uporabnost (F: 58 %) [1]. V kunčjih modelih tromboze arteriovenskega šanta (AVST), venske tromboze (VT) in električno posredovane karotidne arterijske tromboze (ECAT) je apiksaban povzročil antitrombotične učinke z EC50 270 nM, 110 nM in 70 nM na način, odvisen od odmerka [3]. ]. Apiksaban je znatno zaviral aktivnost faktorja Xa z IC50 0,22 μM pri kuncih ex vivo[4]. Pri šimpanzih je apiksaban pokazal tudi majhen volumen porazdelitve (Vdss: 0,17 L kg-1), nizek sistemski očistek (Cl: 0,018 L kg-1h-1) in dobro peroralno biološko uporabnost (F: 59 %) [5].

Reference:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Odkritje 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo [3, 4- c] piridin-3-karboksamid (apiksaban, BMS-562247), zelo močan, selektiven, učinkovit in peroralno biološko razpoložljiv zaviralec krvnega koagulacijskega faktorja Xa[J]. Revija za medicinsko kemijo, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Neposredni zaviralci faktorja Xa kot antikoagulanti [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apiksaban, peroralni, neposredni in visoko selektivni zaviralec faktorja Xa: in vitro, antitrombotične in antihemostatične študije [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Presnova, farmakokinetika in farmakodinamika zaviralca faktorja Xa apiksabana pri kuncih [J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Predklinična farmakokinetika in farmakodinamika apiksabana, močnega in selektivnega zaviralca faktorja Xa [J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Kemična struktura